Карєва В.В. Задача знаходження верхньої оцінки оптимальності для стратегій регенерації печінки методами адаптивного динамічного програмування. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії (PhD) за спеціальністю 113 Прикладна математика. – Харкiвський нацiональний унiверситет iменi В. Н. Каразiна, Міністерства освіти і науки України, Харків, 2025.
Дисертацію присвячено математичному моделюванню процесів регенерації печінки у вигляді узагальнених рівнянь Лотки-Вольтерра та визначенню критеріїв оптимальності для знаходження стратегій відновлення печінки. В дисертації розглянуто методи адаптивного динамічного програмування для розв'язання задачі знаходження верхньої оцінки оптимальності для стратегій регенерації печінки.
Перший розділ присвячений історії вивчення питань, розглянутих в дисертації. Наводиться стислий опис флагманських проєктів, які були присвячені дослідженню печінки і побудові математичних моделей для неї. Сформульовані відомі методи моделювання біологічних процесів і наведені приклади з вищезазначених проєктів. Також розглядаються можливі підходи до задачі оптимізації, що використовуються в подальшому.
У другому розділі детально проаналізовано ключові процеси, які забезпечують регенерацію печінки за умов помірного токсичного впливу та часткової гепатектомії. До таких процесів належать реплікація клітин, гіперплазія, поліплоїдія, активація антистресових механізмів, апоптоз і некроз. Кожен із цих процесів відіграє важливу роль у відновленні печінкової тканини, забезпечуючи адаптацію до ушкоджень та підтримку функціональності органу.
На основі цих процесів розроблено математичні рівняння, які описують динаміку різних популяцій клітин печінки. Зокрема, було змодельовано динаміку нормальних гепатоцитів, поліплоїдних клітин, двоядерних гепатоцитів, гіпертрофованих клітин, а також гепатоцитів у стані антистресу, апоптозу та некрозу. Крім того, створено математичні моделі, які описують процеси детоксикації організму, пов'язані з екзогенними та ендогенними токсинами.
Всі ці рівняння були об'єднані в узагальнену математичну модель, яка подана у вигляді системи рівнянь. Ця система є розширенням відомих моделей популяційної динаміки, таких як інтегро-диференціальні рівняння Вольтерра, узагальнені рівняння Лотки-Вольтерра та їх модифікації з запізнілими аргументами.
Для перевірки коректності запропонованої моделі проведено її верифікацію як для кожного процесу окремо, так і для їх сукупності, зокрема у випадку часткової гепатектомії. Це дозволило оцінити точність моделі та її здатність відтворювати динаміку відновлення печінки в реальних умовах.
Третій розділ присвячений адаптації методів адаптивного динамічного програмування для задачі оцінювання механізмів регенерації печінки.
На практиці в задачах адаптивного динамічного програмування часто використовуються стаціонарні стратегії керування, де керуючі дії залежать від стану системи. Такі системи є окремим випадком систем із нестаціонарним керуванням.
Оскільки стратегія керування, описана у другому розділі, є нестаціонарною, методи адаптивного динамічного програмування були адаптовані до цієї задачі. Для цього зроблено кілька припущень. По-перше, процес регенерації печінки розглядається в межах скінченного інтервалу часу, що відповідає фізичному сенсу (обмежений життєвий цикл організму). Але формально систему рівнянь, що описують процеси регенерації печінки, можна продовжити на нескінченну вісь. По-друге, функція вартості вважається обмеженою, що природно для біологічних систем.
Четвертий розділ присвячено численним експериментам, спрямованим на вивчення впливу різних керуючих параметрів на процеси регенерації печінки після часткової гепатектомії та у випадках алкогольного ураження. Основну увагу приділено аналізу ключових механізмів, таких як гіперплазія, реплікація, утворення і поділ двоядерних гепатоцитів, поліплоїдність і контрольований апоптоз.
Чисельні експерименти демонструють, що апоптоз гіпертрофованих клітин є критичним для оновлення клітинного складу печінки та забезпечення її адаптації до майбутніх стресів. Ефективна регенерація можлива лише за умов динамічного регулювання поліплоїдності. Постійний рівень поліплоїдності сприяє стабільності функціонування, однак зменшує адаптаційний резерв органу. Баланс між утворенням і поділом двоядерних клітин є важливим для збереження оптимального клітинного складу і функціональності печінки в довгостроковій перспективі.
Чисельний експеримент для алкогольного ураження печінки було проведено для надмірного споживання етанолу протягом двох тижнів. Отримані стратегії регенерації підтверджують відомі біологічні дані, що після припинення токсичного впливу навіть значно пошкоджена печінка здатна до відновлення своїх функцій.
